CAR-T - to terapia ostatniej szansy, gdy wszystko inne zawiodło. To rewolucja w onkologii

Póki co, ta najnowsza i bardzo skuteczna terapia w skrócie zwana CAR-T wykorzystywana jest tylko w hematologii. To - jak twierdzą onkolodzy - dopiero początek. Na całym świecie prowadzonych jest aktualnie ponad 300 badań nad zastosowaniem tej technologii leczenia w innego typu nowotworach, m.in. guzach litych.

O najnowszej metodzie walki z rakiem, tzw. terapii CAR-T, zrobiło się głośno przy okazji ostatniej, ogólnonarodowej dyskusji na temat słynnych 2 mld złotych, które posłowie podarowali mediom publicznym zamiast wesprzeć polską onkologię. O jej udostępnienie apelowali wówczas nie tylko lekarze, ale również pacjenci i ich rodziny.

Wśród nich 11-letni Olek Biliński, który od siedmiu lat zmaga się z białaczką. W przypadku tego pacjenta zawiodły wszystkie dostępne metody leczenia, życie mogła mu uratować tylko terapia CAR-T. Do walki z nawracającą już po raz czwarty chorobą lekarze postanowili wystawić armię jego własnych komórek jego układu odpornościowego (tzw. limfocytów T), ale tak zaprogramowanych, by potrafiły rozpoznawać i niszczyć komórki rakowe. Mimo że dla Olka była to ostatnia szansa, Narodowy Fundusz Zdrowia odmówił refundacji tego leczenia.

Na ostrą białaczkę limfoblastyczną Olek zachorował w 2013 roku. Całej rodzinie zawalił się wtedy świat. Mamie pękało serce, gdy patrzyła na swojego małego synka, który toczy walkę z rakiem. Razem przetrwali najcięższe lata tej walki. Kontrolne badania po zakończeniu leczenia dawały nadzieję, że Olek na dobre rozprawił się z chorobą. Powoli cała rodzina wracała do normalnego życia. Olkowi i Igorowi urodził się nawet braciszek, Franek.

Po ośmiu miesiącach koszmar wrócił po raz czwarty - wspomina na Siepomagam jego mama Natalia Petryszyn-Bilińska. Choroba resztkowa, czyli wciąż obecne we krwi komórki nowotworowe oznaczają, że wszystkie dotychczasowe próby leczenia nie zdały egzaminu. Że żadnej z poprzednich terapii nie udało się całkowicie pokonać raka. Że trzeba za wszelką cenę szukać innego rozwiązania.

Z każdym kolejnym razem nowotwór jest silniejszy. Jeśli dziecko dostawało lek, po którym pojawiła się wznowa, to takiego lekarstwa nie ma sensu już podawać. Rak się uodparnia na jego działanie

- tłumaczy pani Natalia, mama Olka. - Kolejne dawki pomogą najwyżej obniżyć blasty, czyli chore komórki krwi, ale nie wyleczą syna.

Olek dwa razy trafił na OIOM. Miał powikłania neurologiczne, nie było z nim kontaktu. Lekarze już bezradnie rozkładali ręce. A jednak Olek walczył. Nie poddał się ani na moment.

Jest bardzo silny. Wracał za każdym razem. Raz, kiedy miał już ciśnienie 50/30, pani doktor stwierdziła, że nie będziemy reanimować. Przyszedł ksiądz, żeby dać Olkowi ostatnie namaszczenie… - wzdycha pani Natalia. - Po kilku godzinach ciśnienie wróciło do normy, a Olek w nocy się obudził.

We wrześniu przeszedł kolejny zabieg. Doszczep szpiku od taty. Od tego momentu trwa wyścig z czasem. Komórki nowotworowe nie zniknęły całkowicie ze szpiku, kolejna wznowa jest więc kwestią czasu. A ponieważ wszystkie dotychczasowe metody leczenia zawiodły, lekarze zdecydowali się na nową w Polsce terapię CAR-T.

Polega na przeprogramowaniu limfocytów T w krwi Olka tak, aby potrafiły same wykrywać i niszczyć komórki nowotworowe. To supernowoczesna terapia ostatniej szansy, którą od kilku tygodni można prowadzić w Przylądku Nadziei we Wrocławiu. Olek znalazł się w gronie trzech pacjentów, dla których CAR-T to jedyna szansa na pokonanie atakującego po raz kolejny raka.

Ta terapia jest przełomem - potwierdzają hematolodzy dziecięcy. Zgodnie z rejestracją CAR-T we wskazaniu pediatrycznym może być stosowana w terapii nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek B u dzieci i młodych dorosłych do 25. roku życia.

- Generalnie, rokowanie w przypadkach najczęstszych ostrych białaczek limfoblastycznych u dzieci jest dużo lepsze niż u dorosłych, za pomocą chemioterapii wspartej w wybranych przypadkach transplantacją szpiku kostnego udaje się wyleczyć z nich ok. 86 proc. - tłumaczy dr n. med. Maciej Niedźwiecki, zastępca ordynatora Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii w Uniwersyteckim Centrum Klinicznym w Gdańsku, szef Oddziału Szybkiej Diagnostyki z Oddziałem Dziennym.

- Niemniej, kilkanaście procent małych pacjentów nie ma szans wygrać z chorobą ze względu na obecność takich czynników rokowniczych, które już na wstępie leczenia determinują jego ostateczny wynik. Wśród dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B - dla której zarejestrowana jest terapia CAR-T, też jest pewien odsetek chorych, którzy gorzej rokują ze względu na niekorzystne abberacje genetyczne. Zdarza się też, że nie wiemy dlaczego białaczka jest odporna na standardowe leczenie i nawraca.

Rocznie na ok. 20 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B. leczonych w gdańskiej klinice ok. 20 proc., czyli czworo dzieci, źle odpowiada na chemioterapię, immunoterapię i przeszczep szpiku. Wznowy następują szybko. Dla nich nie mamy w tym momencie żadnych rozwiązań terapeutycznych, które dawałyby szansę na wyleczenie. Metoda CAR-T jest dla nich bez wątpienia nadzieją. W Polsce praktycznie nie jest ona jednak jeszcze dostępna.

Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej Przylądek Nadziei Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu od dawna przygotowywała się już do wdrożenia tej terapii. Jako pierwszy i jedyny ośrodek hematologii dziecięcej w Polsce i Europie Środkowo-Wschodniej przeszła trudny i długotrwały proces certyfikacji potwierdzający gotowość ośrodka do leczenia terapią genową CAR-T. Ze względu na to, że terapia CAR-T nie jest w Polsce refundowana, przedstawiciele Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego i Przylądka Nadziei złożyli w drugiej połowie grudnia ub. roku w Ministerstwie wnioski o sfinansowanie terapii CAR-T w ramach RDTL, czyli Ratunkowego Dostępu do Technologii Leczniczych dla najbardziej potrzebujących jej pacjentów. To furtka w sytuacjach, gdy lek ratujący życie jest zarejestrowany w Europie (a więc również w Polsce), ale nie jest u nas refundowany Kierująca kliniką prof. dr hab. Alicja Chybicka wraz ze swoim zespołem liczyła na pozytywne i szybkie rozpatrzenie sprawy. Trudno było oszacować jej koszt. Wiadomo było, że za przygotowanie leku w laboratorium za oceanem to tzw. koszt stały - ok. 1,5 mln zł. Nie ulegało też wątpliwości, że zastosowanie tej terapii w kraju będzie wielokrotnie tańsze niż w Stanach Zjednoczonych.

Na podanie terapii CAR-T czekało już w klinice troje dzieci. Tymczasem MZ odmówiło. Szpital od tej decyzji się odwołał. W międzyczasie jedno z trójki chorych dzieci zmarło. Lekarze zakwalifikowali kolejne.

Olek znalazł się w gronie trzech pacjentów, dla których CAR-T to jedyna szansa na pokonanie choroby - usłyszeliśmy od prof. Alicji Chybickiej w ostatni poniedziałek. - Natomiast co do finansowania, żadnej oficjalnej odpowiedzi - na papierze jeszcze nie mamy. Słuchy dochodzą, że Ministerstwo Zdrowia wyda jednak zgodę na zastosowanie tej terapii. I że zostanie ona sfinansowana ze środków pozabudżetowych. Dwójka dzieci jest w trakcie przygotowywania, dla Olka komórki do podania są już gotowe.

Już jakiś czas temu polscy lekarze pobrali jego własne limfocyty. Zostały one zamrożone i wysyłane do amerykańskiego laboratorium. Po odpowiednim przygotowaniu wróciły do kliniki we Wrocławiu. Olek dostał je pod postacią wlewu dożylnego zaledwie kilka dni temu, we wtorek. Jako pierwsze dziecko w Polsce.

Zacznijmy od najprostszych informacji, czyli od tego, że każdy człowiek ma układ odpornościowy, którego głównym zadaniem jest walka z infekcjami wirusowymi, bakteryjnymi i grzybiczymi , ale również niszczenie komórek nowotworowych, gdy te pojawią się w naszym organizmie - tłumaczy prof. dr hab. med. Jan Maciej Zaucha, szef Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku w Uniwersyteckim Centrum Klinicznym w Gdańsku. - Problem w tym, że nasz układ odpornościowy nie zawsze jest w stanie komórki nowotworowe rozpoznać. Badacze z Izraela wpadli więc na pomysł, by własne komórki układu odpornościowego - limfocyty T - zmodyfikować w taki sposób, by szybko mogły rozpoznawać i niszczyć wroga. Wymyślili, że wprowadzą do nich specjalną cząsteczkę, która będzie się łączyła z docelowym antygenem na komórce nowotworowej i bezpośrednio aktywowała komórki cytotoksyczne własnego układu odpornościowego. Zaczęto od takich antygenów, które powszechnie występują na komórkach nowotworowych i to było najłatwiejsze do zrobienia w nowotworach układu krwiotwórczego, jak chłoniaki z dużych komórek B czy w ostrej białaczce limfoblastycznej. Do DNA limfocytu T przy użyciu wirusa wszczepiono gen kodujący receptor rozpoznający antygen specyficzny dla nowotworu, z którym ta komórka ma walczyć. Jest to receptor CAR, stąd nazwa terapii - CAR-T (literka T dotyczy limfocytu T). I to się udało na tyle, że dwie firmy farmaceutyczne: Novartis i Gilead Sciences zarejestrowały leki, które nie są tabletkami ani zastrzykami, ani syropem, tylko jego własnymi komórkami odpowiednio zmodyfikowanymi.

Przygotowanie takiej indywidualnej terapii zaczyna się od specjalistycznego procesu filtrowania krwi pacjenta tzw. leukaferezy, w trakcie którego izoluje się komórki układu odpornościowego - limfocyty T. Następnie są one przesyłane do jednego z dwóch laboratoriów fabryk w Stanach Zjednoczonych lub od niedawna w Europie, gdzie następuje ich modyfikacja genetyczna, co trwa około 3 tygodni. Do DNA limfocytu pacjenta wprowadza się fragment materiału genetycznego, który koduje chimerowy receptor rozpoznający antygen specyficzny dla nowotworu, z którym ta komórka ma walczyć. W ten sposób wskazuje się zmodyfikowanemu limfocytowi, co jest jego celem, jakie komórki w organizmie ma rozpoznawać i eliminować. Przygotowane w ten sposób limfocyty namnaża się do ilości zdolnej zwalczyć nowotwór, zamraża i przesyła z powrotem do szpitala, w którym przebywa pacjent. Ostatni etap terapii polega na podaniu preparatu pacjentowi w postaci kroplówki przez 30 minut oraz leczeniu ewentualnych reakcji, które zdarzają się po infuzji CAR-T.

Ta terapia sprawdza się i to z dużym powodzeniem u chorych, dla których nie ma już żadnej alternatywy i co więcej - prowadzi do wyleczenia choroby

- podkreśla prof. Zaucha.

Obserwacje nie są jeszcze długie, ale dotychczasowe wyniki bardzo obiecujące. Na świecie immunoterapia CAR-T cells jest obecnie stosowana m.in. w USA, Chinach, Francji, Niemczech, Hiszpanii, Wielkiej Brytanii i Izraelu.

- Stąd marzeniem każdego hematologa w Polsce i na świecie jest, by w ośrodku, w którym pracuje, można było tę terapię stosować, jednak nie każdy oddział hematologiczny może tę terapię wdrożyć - zastrzega profesor. Firmy, które produkują komórki CART, wymagają bowiem, by ośrodek, który się o to ubiega, przeszedł proces odpowiedniej certyfikacji i spełnił szczegółowe wymogi dotyczące warunków lokalowych i sprzętowych, a nade wszystko przygotowania personelu medycznego. W trakcie tego procesu sprawdza się m.in. czy dany ośrodek jest w stanie zapewnić odpowiednie warunki choremu wraz z opieką przeszkolonego personelu, czy wszystko w danym ośrodku jest wykonywane zgodnie z procedurami, które powinny obowiązywać. Każdy element tego łańcucha od momentu kwalifikacji dawcy do momentu przyjęcia produktu i podania go biorcy i to na każdym etapie jest drobiazgowo sprawdzany. Jednym z kryteriów jest liczba wykonywanych przez dany ośrodek przeszczepów szpiku. Bo obie terapie są w pewnym sensie podobne.

Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku GUMed to jeden z najlepszych ośrodków tej specjalności w kraju. Rocznie przeprowadza się tu ponad 130 transplantacji szpiku, czyli 10 miesięcznie. Z punktu widzenia proceduralnego jest więc do tej terapii gotowa. Problem w tym, że miejsc audytowych na świecie jest zaledwie kilka, stoimy więc w kolejce. Gdańska klinika przeszła za to pierwszy etap kwalifikacji do badania klinicznego, w którym ta terapia będzie zastosowana w szpiczaku plazmocytowym.

Oprócz Przylądka Nadziei niezbędne certyfikaty uprawniające do podawania chorym tej genetycznej terapii uzyskały - Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego UM w Poznaniu oraz Narodowy Instytut Onkologii w Gliwicach. To właśnie specjaliści z Poznania jako pierwsi w Polsce zastosowali w listopadzie ub. roku terapię CAR-T u 25-letniego pacjenta z chłoniakiem z dużych komórek B. Tym pacjentem był Kacper Pacak. Modyfikację limfocytów dla polskiego pacjenta przeprowadzono w laboratorium w Santa Monica w Kalifornii. Również jemu przyjaciele i znajomi pomagali zbierać pieniądze na leczenie za pośrednictwem Fundacji Siepomaga.

- Dziękuję Wam za otrzymane wsparcie - napisał Kacper. Ponad 56 tysięcy osób uznało, że moje życie warte jest pomocy. Nigdy się za to nie odwdzięczę. Jeszcze miesiąc temu nie wiedziałem, czy dożyję do 1 listopada. Dzisiaj wszystko wskazuje na to, że ratunek dla mnie jest na wyciągnięcie ręki. Postaram się z całych sił na niego zasłużyć!

Historia walki Kacpra o życie jest równie wstrząsająca i przepełniona cierpieniem jak wszystkich chorych, dla których jedynym ratunkiem jest terapia CAR-T.

Łysy, chudy, obolały i zmęczony jak nigdy dotąd… Tak żegnałem miniony rok. Rok, w którym przyszło mi stoczyć walkę najważniejszą ze wszystkich - o własne życie.

Pisał: „Łysy, chudy, obolały i zmęczony jak nigdy dotąd… Tak żegnałem miniony rok. Rok, w którym przyszło mi stoczyć walkę najważniejszą ze wszystkich - o własne życie. Liczyłem wtedy, że najgorsze mam już za sobą. Że potworna choroba jest w odwrocie. Przyszedł wrzesień 2019 r. i ja już niestety wiem, jak bardzo się myliłem. Chłoniak powrócił, tradycyjne leczenie nie działa i pozostaje mi już jedynie okrutnie droga terapia ostatniej szansy”...

Chłoniaka z dużych komórek B wykryto u Kacpra w maju 2018 roku. Miał wówczas 23 lata. Zaraz potem dostał pierwszą chemię. Pracę i studia zastąpiły szpitalne oddziały. Pisał: „Chłoniak DLBCL - w moim wieku chorują na niego w Europie 2 osoby na 100 tysięcy. Nie pytał o zdanie, wdarł się brutalnie i zdemolował całą moją dotychczasową codzienność. Centrum onkologii to miejsce, w którym poznajesz wiele osób i nie masz pewności, czy rano wciąż tu będą. Śmierć nie ma litości, walczymy z niewidzialnym przeciwnikiem ramię w ramię. Część jeszcze z włosami, ci bardziej zaprawieni w boju już bez. Trudno sobie wyobrazić bardziej koszmarne okoliczności. Kryzys w końcu dopada każdego. Chemia „pali” żyły, odbiera siły, chęci do życia.

Na początku tego roku przyjąłem ostatnią, siódmą serię chemii, a po niej nastąpił przeszczep komórek macierzystych, który miał być ostatecznym zwycięstwem nad chorobą. Moja radość nie trwała jednak długo… Po dwóch miesiącach badania kontrolne przyniosły hiobowe wieści. Wznowa, chłoniak powrócił. Znowu jestem w szpitalu. Lekarze nie mają wątpliwości. Uratować mnie może już tylko ultranowoczesna terapia CAR -T, dostępna m.in. w Izraelu. Od wielu tygodni próbujemy porozumieć się z tamtejszą kliniką, żeby uzyskać kwalifikację i kosztorys. Procedura trwa i wiadomo już, że będą to ogromne kwoty, sięgające setek tysięcy dolarów. Nigdy nie sądziłem, że moje życie zostanie wycenione na taką cenę”. Kacper zebrał potrzebną kwotę, ostatecznie jednak koszt leku, który otrzymał, pokryła firma Gilead Sciences Poland, która zdecydowała o sfinansowaniu kilku pierwszych terapii w naszym kraju jeszcze w tym roku. Pieniądze ze zbiórki przeznaczone są na leczenie kolejnego chorego.

Kilkanaście tygodniu po tym jak innowacyjne leczenie dostał Kacper Pacak w Poznaniu, a dokładnie 23 stycznia br., otrzymała je również pani Jadwiga Szotek, 62-letnia pacjentka Narodowego Instytutu Onkologii w Gliwicach. Również w jej przypadku chłoniak z dużych komórek B okazał się oporny na chemioterapię. Jak przyznał na konferencji prasowej w Gliwicach kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii w gliwickim oddziale Narodowego Instytutu Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie prof. Sebastian Giebel, możliwość zastosowania nowej terapii pojawiła się w optymalnym momencie, bo lekarze nie mieli już jak pomóc pacjentce.

Wiadomo, że tak jak długo komórki CAR-T utrzymują się w organizmie, tak długo utrzymuje się ta odpowiedź organizmu na leczenie, czasem dochodzi do progresji choroby, a to dlatego, że giną te komórki

- wyjaśnia prof. Jan Maciej Zaucha. - Czy można je podać powtórnie? Tego jeszcze do końca nie wiadomo. Trzeba pamiętać, że komórki nowotworowe są bardzo przemyślne, potrafią antygen, który miały uprzednio złuszczyć, zmodyfikować i stać się niewidzialnymi dla komórek, które były do walki z nimi przygotowane.